1949年1月，在国民党军队于辽沈、淮海、平津三大战役中遭受重创后，蒋介石被迫宣布“引退”，由桂系首领李宗仁代理总统职务。桂系另一核心人物白崇禧，在这时出任华中军政长官，其长官公署驻地设在武汉。

白崇禧负责的华中战区，包括湖北、湖南、江西三省核心区域以及河南、广西部分地区。他直接指挥的主要作战部队有三个兵团：第一兵团，司令官为陈明仁，驻防湖南；第三兵团，司令官为张淦，是桂系基干部队；第十九兵团，司令官为张轸，驻防湖北南部。

此外，白崇禧还管辖第六绥靖区（湖北）、第八绥靖区（安徽）、第十六绥靖区（湖北），以及宋希濂担任司令官的湘鄂边区绥靖司令部（该部由宋希濂兼任司令官的第十四兵团兼管），并负责武汉警备。

在名义上，程潜为主任的长沙绥靖公署（湖南）和李品仙为主任的桂林绥靖公署（广西）也受他节制。综合计算，白崇禧指挥序列下的国民党正规军和地方部队，共有约二十个军、五十一个师的番号，总兵力超过四十万人。

这使得桂系实际控制了除广东以外的中南大部分地区。为应对解放军可能发起的渡江作战，白崇禧把主力部队部署在湖北、湖南、江西一线，重点构建长江中游防御体系。这一部署和汤恩伯负责的京沪杭防线（长江下游）相配合，形成了国民党军此时“西线（华中）侧重防守，东线（京沪杭）伺机反攻”的战略布局。

1949年2月，面对军事上的严重失利和内部压力，代总统李宗仁宣布愿意以中共提出的八项条件为基础进行和平谈判。然而，掌握着华中军事实权的白崇禧和桂系核心层，对于通过谈判实现和平缺乏根本诚意。他们判断自身仍掌握相当数量的军队和地盘，具备继续周旋的实力。

在南京举行的长江防务会议上，李宗仁曾表示上海凭借坚固工事“至少可守半年到一年”。白崇禧私下则对同僚表示，若战局不利，“大不了上山打游击”，显示出他以武力作为最终依靠的打算。

当南京政府组织代表团于4月1日启程前往北平进行正式和谈时，桂系高层向代表团传达了明确的谈判底线：拒绝完全接受中共的八项条件作为谈判基础；坚决反对解放军在和平协议达成前或达成后渡过长江；坚持国共双方以长江为界，实现“划江而治”，就地停火。

桂系提出这些主张的核心目的，在于利用和谈争取时间，巩固自身在中南地区的控制，维持其相对独立的军事政治集团地位。

1949年4月，国共双方代表在北平开始正式和平谈判。桂系坚持的“划江而治”方案，和中国共产党谋求国家统一、解放全中国的根本目标存在不可调和的矛盾。中共中央在谈判期间反复强调其基本原则：无论和谈结果如何，解放军渡过长江、解放全中国是坚定不移的方针；所有国民党军队，包括桂系部队和中央军系统部队，都必须放下武器，接受解放军的改编，不允许保留任何原建制的武装力量。

为展现对和平的诚意，中共方面在谈判过程中，主动下令停止了对安徽安庆、山西太原等少数仍在国民党军控制下的孤立据点的进攻；同时，暂缓了原定由第二野战军和第三野战军执行的渡江作战计划。中共中央还命令第四野战军的先遣兵团（第12兵团，司令员萧劲光）提前南下，进入湖北地区，其任务是监视和牵制白崇禧指挥的华中集团，防止其向东增援，从而保障东线第二、第三野战军主力在渡江时侧翼的安全。

然而，桂系方面在谈判中始终坚持把长江作为不可逾越的政治分界线，拒绝接受解放军渡江和改编其军队的要求，使得谈判进展艰难，核心分歧难以弥合。

1949年4月上旬，在北平谈判进行的同时，中共中央鉴于白崇禧在桂系军事力量中的关键作用及他在华中的实力地位，试图对他进行重点争取。中共方面通过渠道向白崇禧传递了具体意见：解放军渡过长江是完成国家统一的必然行动，这一方针不会改变；但如果白崇禧指挥的华中部队在解放军渡江时，不主动攻击渡江部队或江北的解放区，双方可暂时避免直接交战；待北平谈判达成全面的和平协定后，再协商解决桂系军队的具体问题，包括其改编方式。

为了增强说服力，中央也曾表示，若和平协议成功签署，可以考虑在改编后，让白崇禧继续指挥一定规模的部队，人数可能达到三十万左右，以利于国家和平过渡，减少战争带来的破坏和人民损失。

但是，白崇禧基于对自身力量的认识和对长江天险的依赖，认为桂系军队经过整补后仍有相当战斗力，具备在长江防线和解放军进行抗衡的条件。因此，他最终没有接受条件，决定继续执行依托长江进行军事防御的策略，拒绝了和平改编的出路。

1949年1月蒋介石宣布下野返回浙江奉化溪口后，实际仍控制着国民党核心权力。他在溪口架设多部大功率电台，直接指挥部署军队。京沪杭警备总司令汤恩伯、参谋总长顾祝同等嫡系将领都直接听命于他。

蒋介石还派人严密监听代总统李宗仁和华中军政长官白崇禧等人的电话，监视其一举一动。李宗仁虽名为代总统，但没有权力调动国库资金，重要人事任命需要蒋首肯，更没有办法有效指挥非桂系的军队，处境艰难。

白崇禧期望获得国防部长职位以掌握更大军权，但没有实现，因此对李宗仁心生不满。桂系核心李宗仁和白崇禧之间，首次出现明显的政治分歧。蒋察觉到这一裂痕，私下通过渠道拉拢白崇禧，试图分化桂系，进一步削弱李宗仁的地位，为后续控制局面铺路。

1949年4月16日，国共双方代表团在北平拟定了《国内和平协定（最后修正案）》。但当草案内容传到南京和溪口后，白崇禧坚决反对，认为条件过于苛刻。蒋介石也从溪口施加压力。

4月20日，李宗仁最终决定拒绝在协定上签字，国共和谈宣告彻底破裂。4月21日，中革军委、解放军总司令朱德发布《向全国进军的命令》，命令全军坚决歼灭一切敢于抵抗的国民党反动军队，解放全中国，并明确把桂系军队列为重要目标。

实际上，在谈判进行期间，解放军已完成渡江战役的周密部署：由第三野战军组成的中路和东路突击集团、第二野战军组成的西路突击集团，总计约百万兵力，已在长江北岸从江苏江阴到江西湖口的漫长战线上集结完毕，随时准备渡江。同时，第四野战军先遣兵团已进入湖北东部地区，其任务是监视和牵制白崇禧集团，阻止其向东增援汤恩伯部，确保东线主力渡江作战的侧翼安全。

国共和谈破裂后，白崇禧面临的军事形势急转直下。其指挥序列下的部队虽有四十余万之众，但兵力分散在湖北、湖南、江西等广大地域，且内部成分复杂，派系林立，实际可集中使用的机动兵力有限。

更为严峻的是，内部存在严重不稳因素。湖南省主席程潜、第一兵团司令官陈明仁，第十九兵团司令官张轸等人，都和中共方面有秘密接触，存在归向人民阵营的可能，使得白崇禧对部队的控制力受到威胁。

在战略退路上，白崇禧原计划在华中难以支撑时把主力撤往广东，但蒋通过他控制的国防部和广东地方实力派明确表示拒绝桂系军队进入广东，堵死了这一退路。

白崇禧不得不选择在湖北、湖南境内组织防御，或退守广西老家。他最初计划在武汉到长沙一线集结兵力，试图依托既有阵地进行决战。然而此时，第四野战军主力部队已开始大规模南下，第二野战军第四兵团也奉命从江西向湖南南部迂回，对白崇禧集团形成了大范围的战略包围态势，桂系军队的失败命运难以避免。

桂系的军事顽抗和蒋介石在幕后的制衡，共同加速了其集团的崩溃。1949年8月4日，在中共的积极争取下，湖南省主席程潜和第一兵团司令官陈明仁在长沙通电归向人民阵营，湖南宣告和平解放。这事使桂系失去了重要的战略支撑点和兵员补充地，根基动摇。

原属白崇禧指挥序列的宋希濂兵团也自行西撤，脱离了他的控制，华中防线进一步瓦解。到1949年10月，白崇禧实际能有效指挥的部队兵力锐减到约14.4万人。而与之对垒的解放军第四野战军主力和第二野战军第四兵团，兵力总和超过五十万人，占据压倒性优势。

1949年10月，在湖南衡阳、宝庆地区爆发的衡宝战役中，白崇禧赖以起家的桂系精锐主力第7军、第48军等部，被四野部队迅猛攻击，遭受重创。白崇禧被迫率残部退入广西。

1949年11月到12月，解放军发动广西战役，多路追击合围。12月初，白崇禧部主力在广西南部钦州湾地区被解放军歼灭。至此，在中国近代史上活跃多年的桂系军事集团及其割据局面宣告结束。